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Forschung Research

Forschungsschwerpunkte

Schwerpunkte der Arbeitsgruppe sind die Entwicklung von Datenbanken zur Erfassung und Auswertung klinischer und molekularer Informationen im Bereich der Rheumatologie und Immunologie. Für die Anwendung der Datenbanken und die Umsetzung der Ergebnisse aus den Analysen bestehen zahlreiche interdisziplinäre Kooperationen. Bei der Entwicklung von Datenbanken werden zwei Konzepte verfolgt:

  • die Bereitstellung eines modularen und flexibel einsetzbaren browser-gestützten Data-Warehousing- und Analyse-Systems zur Vernetzung von klinischen und wissenschaftlichen Daten
  • die Zusammenführung und möglichst umfassende Auswertung von Transkriptomdaten aus verschiedensten Bereichen der Rheumatologie, Immunologie und Entzündungsforschung

Die einzelnen Aktivitäten der Arbeitsgruppe sind in den folgenden Abschnitten zusammengefasst. Diese sind zum Teil in größere Forschungsnetzwerke eingebunden.


Shade


Durchflusszytometrie

Die schnelle Erfassung und Quantifizierung einer multidimensionalen Charakteristik von Millionen Zellen macht die Durchflusszytometrie zu einer wichtigen Analysemethode in medizinischen Forschung, Diagnostik und Behandlung. Die manuelle Auswertung der Durchflusszytometrie Daten ist der "bottleneck" für den high-throughput Einsatz der Technologie. Mit Hilfe moderner Methoden aus der Statistik und Bioinformatik wird ein Verfahren entwickelt diesen Schritt zu automatisieren und objektivieren.

Genexpressionsanalyse

Ein spezieller Aufgabenbereich der Arbeitsgruppe ist die Durchführung von Genexpressionsanalysen. Dies erfolgt unter Nutzung der Grundanalysen der BioRetis Plattform. Weiterführende Detailanalysen umfassen die Vernetzung mit Daten zu Signalwegen und Genotypen. Es werden vergleichende Untersuchungen zwischen verschiedenen rheumatologischen Erkrankungen des Menschen sowie zwischen Arthritis-Modellen in der Maus und humanen Gelenkerkrankungen durchgeführt. In Kooperationen mit der Industrie werden medikamenteninduzierte Genexpressionsänderungen ermittelt, um Biomarker für das therapeutische Ansprechen zu identifizieren.
Die BioRetis Plattform stellt eine Webapplikation zur Verfügung, die zusätzliche Analysemethoden von Microarraydaten der Firma Affymetrix & Illumina ermöglicht. Die Zusammenarbeit Unserer Arbeitsgruppe mit der BioRetis GmbH ermöglicht es uns, Genexpressionen und deren erweiterte Analyse auf eine einfache und unkomplizierte Art durchzuführen. Des Weiteren ist es möglich die Qualität der jeweiligen Microarrays zu untersuchen und verschiedene Normalisierungen durchzuführen. Durch ein vielschichtiges Rechtesystem wird es dem Nutzer überlassen, mit welchen anderen Benutzern Kooperationen eingegangen werden und wem der Zugriff auf die eigenen Daten verwehrt bleibt. Hierbei wird zwischen Chip und Analyserechten unterschieden, so dass zwar die Weitergabe von Vergleichsergebnissen möglich ist, das Recht zur Durchführung einer neuen Analyse aber beim Besitzer der ursprünglichen Analyse verbleiben kann. Neben Benutzer-spezifischen Arraydaten befinden sich in der Datenbank ebenfalls eine Vielzahl von öffentlichen Datensätzen, die den Wissenschaftlern kostenlos zur Verfügung gestellt werden. Die Identifizerung von Chips und Analysen erfolgt mit Hilfe von GSE und GSM Nummern der GEO Datenbank. Mit Hilfe der Comparison Analyse stehen dem Nutzer Vergleichsfunktionen zur Verfügung. Neben der eigentlichen Vergleichsanalyse ist ein weiterer Analyseprozess eingebaut, die funktionelle Profilkomponenten-Analyse (FPCA). Dieser Algorithmus untersucht Proben wie z.B. Entzündungsgewebe auf ihre zelluläre Zusammensetzung und tatsächliche Genregulation. Durch das Einwandern von Entzündungszellen in das Gewebe werden im Vergleich zu Normalgewebe zunächst alle Gene als differentiell exprimiert gefunden, die zum Transkriptom der eingewanderten Immunzellen gehören. Erst durch eine vergleichende Bewertung der Expression zu den Transkriptomen aller beteiligten Zelltypen im Normalzustand entsteht ein differenzierter Blick auf tatsächlich regulierte Gene im Entzündungsgeschehen. Weiterführende Detailanalysen umfassen die Vernetzung mit Daten zu Signalwegen und Genotypen. Es werden vergleichende Untersuchungen zwischen verschiedenen rheumatologischen Erkrankungen des Menschen sowie zwischen Arthritis-Modellen in der Maus und humanen Gelenkerkrankungen durchgeführt. In Kooperationen mit der Industrie werden medikamenteninduzierte Genexpressionsänderungen ermittelt, um Biomarker für das therapeutische Ansprechen zu identifizieren.

Klinische Datenbank

Ziel dieses Projektes ist die Aktualisierung der bestehenden klinischen Forschungsdatenbank in der Rheumatologie. Die neue Datenbankplattform wird auf einem MySQL Datenbanksystem aufgesetzt. Die Interaktion mit der Datenbank wird über Browserprogramme ermöglicht. Die Struktur der Dateneingabe, -ablage, -ansicht und -abfrage wird in einem generalisierten Format erfolgen, so dass der Nutzer jederzeit neue Datentypen ergänzen kann. Das Projekt ist in das ArthroMark-Netzwerk eingebunden. Über entsprechende Nutzungsrechte und Vernetzung sollen Forschungsdaten integrierbar werden. Eine modulare Ergänzung mit statistischen Werkzeugen ist geplant, die eine Auswertung von wissenschaftlichen Daten in Verbindung mit klinischen Daten ermöglichen soll.

ArthroMark II

An diesem BMBF-geförderten Projekt sind universitäre Gruppen in Berlin, München, Frankfurt am Main und Düsseldorf beteiligt. Unsere Arbeitsgruppe ist mit verschiedenen Aufgaben eingebunden:

  1. Aufbau einer klinischen Datenbank für Vernetzungen zwischen den beteiligten Standorten
  2. Organisation einer Biobank
  3. Etablierung neuer Protein-Biomarker unter Verwendung von Vorkenntnissen aus Transkriptomanalysen

Die klinische Datenbank wird als modulares System aufgebaut und kann an allen Standorten eigenständig betrieben werden. Die gleichen Grundstrukturen sollen den Austausch von Daten und die Auswertung von multizentrisch gesammelten Informationen erleichtern. Die Struktur der Datenbank ist in einem allgemeingültigen Format und soll die Aufnahme neuer Parameter und Felder durch den Benutzer selbst ermöglichen. Die Anlage einer Biobank für eigene Proben sowie die Archivierung von Proben auch an anderen Standorten ist eng mit der Aufgabe verknüpft, die klinische Datenbank aufzubauen. Es sollen Proben je nach Möglichkeit und Präferenz dezentral oder auch zentral abgelegt werden können. Hierfür sind an den verschiedenen universitären Standorten Lagermöglichkeiten vorhanden. Im dritten Aufgabenbereich werden Ergebnisse aus Transkriptom-Analysen verwendet, um Biomarker aus dem Blut aufzubauen. Diese sollen Gelenkentzündung und -zerstörung bzw. auch regenerative Vorgänge im Gelenk erkennen lassen. Wichtige Grundlage für diese Aufgabe sind Genexpressionsunterschiede zwischen gesunden und erkrankten Spendern, deren Gelenkinnenhaut (Synovialmembran) und Blutzellen untersucht wurden. Viele dieser Informationen wurden mit Hilfe der BioRetis Plattform gewonnen.

ART4Fun

In diesem Projekt werden bioinformatische Arbeiten und statistische Analysen durchgeführt. Diese umfassen die strukturierte und einheitliche Zusammenführung von klinischen und zum Teil auch experimentellen Daten in einem online Datenbanksystem, die Analyse von multiparametrischen Zytometrie-Daten mit dem immunoClust Algorithmus und die Untersuchung auf Unterschiede und Korrelationen zwischen klinischen sowie molekularen Merkmalen.

BioFast

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung unklarer Ursache mit fortschreitender Gelenkzerstörung und demzufolge zunehmender Einschränkung der Lebensqualität. Neue Therapien mit gezielter Blockade von Entzündungsmechanismen unter der Vorstellung einer autoimmunen Genese haben eine deutliche Verbesserung der Prognose, aber bislang keine Heilung gebracht. Inzwischen werden immer mehr Zusammenhänge zwischen RA und dem Darm-Mikrobiom bzw. der intestinalen Mikrobiota diskutiert. In einer Pilotstudie konnten wir zeigen, dass darmreinigende Maßnahmen und anschließendes modifiziertes Fasten bei fast allen RA Patienten unabhängig von der Art der medikamentösen Behandlung innerhalb weniger Tage zu einem deutlichen Rückgang der Beschwerden und zum Rückgang entzündlicher Veränderungen im Bereich der angeborenen Immunität führen. Mit der hier beantragten Förderung sollen die immunologischen Veränderungen validiert und Ursachen für diesen Entzündungsrückgang durch Sequenzierung und Proteinanalyse des Darm-Mikrobioms aufgespürt werden. Ferner sollen in einem zweiten Schritt präzise Ernährungskonzepte aufgebaut werden, die eine Reduktion bzw. auch Beseitigung der pathogenen intestinalen Besiedlung bewirken. Da die ernährungsabhängigen Änderungen der Krankheitsaktivität nur durch engmaschiges Monitoring erfasst werden können, müssen die Patienten hierbei aktiv in den Behandlungsprozess eingebunden werden und durch Schulung sowie online Datenbanken und Vernetzungen ihre Eigenkompetenz sowie Dokumentations- und Entscheidungsfähigkeit aufgebaut werden (Patient empowerment). Im letzten Teil des Projektes soll die Wirksamkeit der entwickelten optimierten Ernährung mit initialer Darmreinigung, konsekutivem Fasten und anschließend gezieltem Diätaufbau und Mikrobiomlenkung im Vergleich zur konventionellen Therapie im Rahmen einer randomisiert kontrollierten Studie evaluiert werden.


Corona-Stiftung
 

Corona-Stiftung

BioRac

Ziel dieses Projektes ist die Untersuchung von Markern im Blut, die gezielte Aussagen zur Entzündung, dem Therapieansprechen und der Dauer des Therapieerfolges von Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), bei axialer Spondyloarthritis und Psoriasisarthritis und Ihres Voraussagewertes. Dabei werden auch bereits bekannte Biomarker im Verlauf beobachtet und verglichen. Die Daten werden dazu in einer Biodatenbank gesammelt, um damit auch zukünftig neue Fragestellungen zu bearbeiten.


UCB Pharma GmbH
 

UCB

Shade


Forschungsnetzwerk

ArthroMark

Gesamtziel des Vorhabens

Rheumatische Erkrankungen gehören zu den häufigsten chronisch entzündlichen Krankheiten. Neben ausgeprägter Schmerzhaftigkeit und progredienter Gelenkzerstörung reduzieren die Rheumatoide Arthritis (RA), die Spondylarthritiden (SpA) und die Psoriasis Arthritis (PsA) die Arbeitsfähigkeit, die Lebensqualität und bei unzureichender Behandlung auch die Lebenserwartung. Durch die erzielten Therapieerfolge mit Biologika gibt es eine große Vielfalt an effektiven Therapieoptionen mit individuellen Vorteilen und Sicherheitsaspekten. Um jedoch einen optimalen Behandlungserfolg bei den Patienten zu erzielen, werden neue Werkzeuge gebraucht zur frühzeitigen Erkennung, kostengünstigeren aber effektiven Therapie, für neue Behandlungsstrategien, für einen begrenzten Einsatz von Biologika, und für maßgeschneiderte Therapiekonzepte für jeden Patienten individuell. Das Hauptziel des Verbundes ist, neue Biomarker zu identifizieren und moderne Bildgebungsverfahren einzusetzen für die Diagnose, die Verlaufskontrolle und die Stratifizierung von Patienten mit RA, SpA und PsA. Mit der Entwicklung geeigneter Biomarker für diese Erkrankungen trägt dieses Vorhaben zur Gesundheitsforschung im Bereich chronischer Erkrankungen des Bewegungsapparates bei und verfolgt eine Verbesserung der Gesundheitsversorgung bei Volkskrankheiten. Der Verbund gehört in die anwendungsorientierte Forschung mit enger Kooperation zwischen Forschung und Versorgung. Durch die Zusammenarbeit verschiedener nationaler Zentren sollen standortspezifische Ressourcen wie Probenbanken und klinische Studien gemeinsam nutzbar gemacht werden und individuelle Schwerpunkte in der Biomarkeranalyse gewinnbringend vernetzt werden. Gemeinsames Datenmanagement und Vereinheitlichung der Datenerhebung sowie bestmögliche Charakterisierung der Patienten durch neue Bildgebungsmethoden sollen die Qualität der Markerprüfung optimieren. Die Ergebnisse sollen in wissenschaftlichen Journalen publiziert werden. Behandelnde ärzte sowie Patienten werden auf die neuen Marker und ihre Bedeutung in entsprechender klinischer und laienorientierter Informationsliteratur hingewiesen.


Bundesministerium für Bildung und Forschung
Bundesministerium für Bildung und Forschung

Forschungsnetzwerk

MSK-Nachwuchsakademie

Gesamtziel des Vorhabens

Förderung des Austausches der Nachwuchswissenschaftler im Verbund der MSK Netzwerke durch zwei gezielte Maßnahmen, die die Qualität und Nachhaltigkeit der Forschung positive beeinflussen sollen:

  • Nachwuchsakademie für Doktorandinnen und Doktoranden und Post-Doktorandinnen und Post-Doktoranden zum Methoden- und Techniken-Austausch, zum internen „peer review“ des jeweiligen Forschungsstands.
  • Laboraustausch für NachwuchswissenschaftlerInnen zum Erlernen von speziellen Techniken und Methoden. Im Rahmen der Nachwuchsakademie werden kompetitiv Möglichkeiten zum qualifizierten Laboraustausch angeboten, inklusive Finanzierung der Versuche.


Bundesministerium für Bildung und Forschung
Bundesministerium für Bildung und Forschung

Forschungsnetzwerk

ART4Fun

Gesamtziel des Vorhabens

Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) und andere Schimmelpilze verursachen lebensbedrohende Infektionen in immunsupprimierten Patienten oder allergische Reaktionen in Patienten mit Cystischer Fibrose (CF), Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Nicht-CF Bronchiektasen (NCFBE) (LeibundGut-Landmann et al. 2012). Das wirkliche Ausmaß der Pilz-assoziierten Pathologien ist in den meisten Fällen nicht genau bekannt, da Pilze Teil unserer täglichen Umgebung sind und daher der rein mikrobiologische Nachweis kein probates diagnostisches Mittel darstellt. Demzufolge erfolgen Therapien häufig ungenau und verzögert, da diagnostische Methoden den zugrundeliegenden Wirt-Pathogen-Status (WPS), also Besiedelung versus Sensibilisierung versus Infektion, diagnostisch derzeit nicht erfassen (Bacher et al. 2013a, 2013b). Ein von uns entwickeltes Immunzell-basiertes Verfahren, Antigen-reactive T cell enrichment (ARTE, Bacher et al. 2014a, 2014b, 2015a, 2015b), erlaubt, den WPS exakt zu bestimmen und diagnostisch für die Kategorisierung von Patienten(-gruppen) zu nutzen (Bacher et al. 2015c). ART4Fun integriert WPS, klinisch-epidemiologische und veterinärmedizinische Daten für eine übergreifende Diagnostik und Risikostratifizierung Pilz-assoziierter Lungenpathologien (CF, IMI, EAA, Asthma, NCFBE, COPD) und entwickelt darauf aufbauend neue Therapie- und Präventionsstrategien.

Wissenschaftliche und/oder technische Arbeitsziele des Vorhabens

Ziel ist es, die diagnostische Lücke bei Pilz-assoziierten Infektionen/Immunpathologien zu schließen und am Beispiel von Pilzinfektionen zu zeigen, dass die Analyse der antigenspezifischen T-Zell-Reaktion einen signifikanten diagnostischen Mehrwert besitzt und antigenspezifische T-Zellen zudem für einen möglichen therapeutischen Einsatz geeignet sind. Auf Basis der verbesserten Diagnostik werden individualisierte therapeutische und vorbeugende Maßnahmen entwickelt. Wir wollen die Pilz-spezifische T-Zell-Reaktion (Frequenz, Phänotyp, Aktivierungsstatus, Proteinspezifität) zur Bestimmung des individuellen Wirt-Pathogen-Status (WPS) nutzen, um (A) die Beteiligung von Pilzen an bekannten Immunpathologien (invasive Mykose=IMI, Aspergillom, Allergic Broncho-Pulmonary Aspergillosis=ABPA; exogen allergische Alveolitis=EAA) nachzuweisen und daraus neue diagnostische Ansätze zu entwickeln, (B) deren Anwendbarkeit auf andere Lungenpathologien zu überprüfen (COPD, Asthma, NCFBE), (C) individualisierte Patienten „Response-Pattern“ über Multiparameter Analysen zu erstellen und (D) mit epidemiologischen Daten aus CF-Patientenregistern abzugleichen, um damit eine Risikostratifizierung einzelner Patienten(gruppen) zu ermöglichen und daraus mögliche Präventions-/Therapiestrategien zu erarbeiten. (E) Im humanrelevanten Großtiermodell Schwein sollen spezifische T-Zellen aus dem Blut und aus Gewebe (Lunge) verglichen und in Komorbiditäten (Pathogen-Pathogen Modulationen) analysiert werden. Diese grundlegenden Erkenntnisse über Spezifität, Phänotyp und Stabilität der klinisch relevanten T-Zell-Populationen soll außerdem für die Entwicklung therapeutischer T-Zell-Transplantate (F) genutzt werden („genetic engineering“).


Infect Control 2020
 

Infect Control 2020
Zwanzig20
 

Zwanzig20
Unternehmen Region
 

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